春江水暖“TRPV”先知两位科学家因对感知温度与触觉受体的发现摘得诺贝尔生理学或医学奖

doco2012

想象一下，在炎热的天气里赤脚走过草坪。你可以感受到太阳的热量、风的抚摸以及脚下的每一片草叶。这些温度、触觉的印象对于我们适应不断变化的环境至关重要。

北京时间今天傍晚，2021年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，大卫·朱利叶斯（David Julius）和阿德姆·帕塔波蒂安（Ardem Patapoutian）因“对感知温度与触觉受体的发现”而“突出重围”。两位科学家在各自独立的研究中发现了人体感知温度和压力的分子机制，为及疼痛与触觉相关的生理疾病研究提供了重要依据。

辣椒素带来的惊喜

“两人得奖实至名归，我还在研究生的时候，就对两位科学家在感觉生物学上作出的贡献十分钦佩。”上海科技大学生命科学与技术学院教授沈伟告诉记者。沈伟同样在从事温度受体的研究，他曾在首个克隆TRP通道（果蝇TRP通道）的科学家CraigMontell教授的指导下，在国际顶尖学术期刊《科学》报道了一种GPCR增强TRP通道温度敏感性的新机制，被列为近期神经科学的“TOP7”必读文章。

在17世纪，哲学家勒内·笛卡尔设想了将皮肤的不同部分与大脑连接起来的线——通过这种方式，接触明火的脚会向大脑发送机械信号。约瑟夫·厄兰格和赫伯特·加瑟1944 年因发现不同类型的感觉神经纤维而获得诺贝尔生理学或医学奖，这些纤维对不同的刺激有反应，例如对疼痛和非疼痛触摸的反应。从那时起，已经证明神经细胞高度专门用于检测和转导不同类型的刺激，从而可以对我们周围的环境进行细微的感知。

据介绍，在上世纪90年代，美国旧金山加利福尼亚大学的大卫·朱利叶斯通过分析辣椒素如何引起我们接触辣椒时的灼烧感，发现了细胞对于这一化学化合物的敏感性。“大家有生活体验，辣椒吃多了会感受到温度上升，也会有灼痛感，这也是当时选择辣椒素的原因。”沈伟解释。

经过精细的表达克隆筛选实验，朱利叶斯和他的博士后Michael Caterina 发现表达VR1的细胞，可让细胞产生对辣椒素的敏感性。VR1基因编码了一种新的离子通道蛋白，因为与果蝇TRP同源性后来被命名为TRPV1。这一家族的通道最先是由美国加州大学伯克利分校 Gerald Rubin 实验室的博士后 Craig Montell（沈伟的博士导师）在果蝇中克隆的，因该突变体出现不能持久的视网膜电流而将其命名为瞬时受体电位（TRP）通道。“事实上，关于人类是否有特异性的痛觉受体一直存在争论，大卫·朱利叶斯的发现不仅完美解释了温度感受，还提示人类可以靶向受体来镇痛。”沈伟说。

相关成果在当时以封面文章的形式发表于国际顶尖学术期刊《自然》（Nature），引起轰动。不过，朱利叶斯并未停下脚步。在研究蛋白质对热的反应能力时，发现了一种冷敏受体，它在感觉低温和吃到薄荷醇味道的口香糖时会被激活。“后来，碰巧的是，获得诺奖的两位科学家独立地发现了另外一个TRP家族成员TRPM8，这是一种被证明会被寒冷激活的受体。”沈伟表示，“这些重要发现带动了感觉生物学和痛觉等领域的‘起飞’。越来越多的科学家开始关注此类通道，它们的功能也在不断被挖掘——化学痛觉、癌症的转移、多囊性肾病变等都与之相关。”

发现“压力”的秘密

沈伟介绍，阿德姆·帕塔波蒂安与朱利叶斯几乎同时在研究冷感觉温度受体的问题，但毫无争议的是朱利叶斯在这个领域更有“从0到1”的原创性。于是，阿德姆开始关注机械力受体领域。机械力受体领域一直有人做研究，在细菌、线虫和果蝇等动物均发现了机械力受体（部分也是TRP通道），但前期的成果大多“不温不火”。这是因为机械刺激如何转化为我们哺乳动物的触觉和压力感仍不清楚。

帕塔波蒂安与课题组的合作者从一种小鼠N2A细胞入手，这种细胞能够将用移液管轻轻戳一下的微小力量，转换成可测量的电流。然后，他们敲除候选离子通道基因中的一个（每批细胞中敲除一个不同的基因），通过观察哪批细胞突然失去了其机械力敏感性，确定相关基因。经过长时间不懈努力，最终确定清单上的72号候选基因确定具此功能。他们把这个基因取名为PIEZO1——在希腊语里是压力的意思。由于与PIEZO1的相似性，课题组发现的第二个基因被命名为PIEZO2。

很快，PIEZO的功能在各种模式动物中得到了验证，被确认为哺乳动物体内压力感应的必需基因。“帕塔普蒂安的研究表明，PIEZO可形成离子通道，还能通过分布在血管和肺部的神经末梢感知压力。”沈伟举例说，“当胃部感受到机械力的时候，人就会产生饱腹感。与之类似的，PIEZO通道也可以调节血压、呼吸等生理过程。”

在沈伟看来，两位处于同一时期的科学家都极富创新精神，在好奇心驱动下不断探索，阐明了人类重要的生理机制，这次获奖实至名归。

“两位科学家开拓的领域也在不断发展中。”沈伟告诉记者，“温度感觉解释了我们为什么夏天喜欢待在空调房间，但对于进一步的机制尚有待突破。”具体而言，TRP通道如何用于镇痛药的开发、大脑感受内部温度而调节体温稳态等等都需要更加深入的探索。

据了解，在过去几年中，仅围绕PIEZO就有数百篇研究论文发表。“大家最关心的问题，PIEZO是单独发挥作用还是和其他离子通道共同作用。”沈伟表示，“还有，这些通道是如何在哺乳动物中介导机械力感受相关的机制（肺、膀胱、干细胞分化等），也有待进一步发现。另外，piezo2的缺失病人出现了触觉、本体觉和触摸痛的缺失。进一步的研究对未来理解相关疾病、设计脑机接口恢复患者功能都能带来帮助。”

wanghg2020

极富创新

thytxing

伟大的科学家